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STUDIO DELLA LESIONE NEOPLASTICA
MEDIANTE ANALISI FRATTALE


Dott. Giorgio Bianciardi


Tesi di Laurea in Medicina e Chirurgia
discussa da chi scrive nell’ anno 1999.

Relatore Prof. P. Luzi
Universita’ degli Studi Siena


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        INTRODUZIONE


        A) Geometria Frattale

        A.1) Rivoluzioni antieuclidee: mostri matematici

        Dopo piu’ di 2000 anni, qualcosa di nuovo stava apparendo all’ orizzonte di una scienza vecchia quanto la cultura occidentale, la geometria. Nella seconda meta’ del XIX secolo, il trentaduenne Georg Cantor, non ancora professore all’ Universita’ di Halle, scriveva al piu’ anziano collega e amico tedesco Julius Wilhelm Richard Dedekind, colpendo nelle fondamenta la geometria euclidea. Nella lettera, datata 20 Giugno 1877, scritta in una calligrafia minuta e precisa, Cantor affermava di avere in mano dei risultati secondo i quali un quadrato risultava possedere un numero di punti che non risultava maggiore di quello di ciascuno dei suoi lati. Una retta, di dimensione uguale a 1, non sembrava cosi’ sfumare con la superficie, di dimensione uguale a 2? Come poteva salvarsi il concetto di dimensione?
        Si tratto’ solo della prima di una serie di osservazioni che sembro’ allontanare la matematica dal mondo reale. Matematici di altissimo livello, quali l’italiano Giuseppe Peano o il polacco Waclaw Sierpinski, avevano iniziato a produrre strane entita’ matematiche. Dagli studi di questi matematici erano nate entita’ infinitamente irregolari, capaci di ripetere indefinitivamente la stessa forma. Triangoli che si frantumavano in triangoli sempre piu’ piccoli o triangoli che nascevano infinite volte dai lati di altri triangoli. Di quest’ ultima, cioe’ della curva di Helge von Koch, il grande matematico italiano Ernesto Cesàro, professore di calcolo infinitesimale a Napoli, nei suoi Remarques sur la courbe de von Koch (1905), ne scrisse entusiasta: “questa similitudine tra il tutto e sue parti... ci porta a considerare la curva di von Koch alla stregua di una linea veramente meravigliosa tra tutte. Se fosse dotata di vita” - aggiunge- “ non sarebbe possibile annientarla senza sopprimerla al primo colpo”, poiche’, “in caso contrario rinascerebbe incessantemente dalle profondita’ dei suoi triangoli, come la vita nell’ universo”. La maggior parte dei matematici pero’ non furono dell’ opinione di Cesàro, considerando queste strane forme solamente un “museo degli orrori”, collezione di “mostri” che non potevano avere alcun corrispettivo nel mondo reale. Curve che hanno perimetro infinito e area finita, come la curva di Koch, quale significato fisico avrebbero mai potuto avere?
        Gli studi di queste figure infinitamente irregolari e capaci di ripetersi all’ infinito cambiando di scala, ovvero dotate di omotetia interna o auto-somiglianza, continuarono ancora per alcuni anni; gli ultimi risalgono al secondo decennio del nostro secolo per opera dei matematici francesi Pierre Fatou e Gaston Julia. Poi per molti anni non si senti’ parlare piu’ di questi “mostri matematici”.

        A.2) Moto Browniano: Il Premio Nobel Jean Perrin

        Nel 1827, Robert Brown, botanico scozzese, stava osservando al microscopio una sospensione di granelli di polline di Clarkia pulchella. Come gia’ altri prima di lui, egli vide che questi risultavano in perenne movimento oscillatorio. Decise di indagare sulla questione. In un primo tempo ritenne che il movimento fosse dovuto alla natura vivente del preparato, ma rimase sconcertato quando realizzo’ che anche il polline vecchio piu’ di 100 anni mostrava gli stessi movimenti. Gli studi presto mostrarono che anche le sospensioni di particelle di fumo o di polvere di minerale mostravano lo stesso comportamento. Nella seconda meta’ dell’ 800 fu osservato che le sospensioni sigillate per piu’ di un anno si mostravano in movimento, senza alcun decadimento del moto, che il movimento appariva funzione sia della temperatura, che della dimensione delle particelle, nonche’ della viscosita’ del fluido in cui le particelle si trovavano immerse. I tempi erano maturi perche’ si ritenesse, correttamente, che il moto perenne e instancabile osservato fosse dovuto alla continua agitazione termica delle molecole di acqua e ai susseguenti urti che queste producevano sulle particelle viste al microscopio. Il ventiseienne Albert Einstein, nel 1905, a quell’ epoca perito tecnico presso l’ Ufficio federale dei brevetti di Berna, sviluppo’ un modello matematico probabilistico che descriveva il fenomeno. Mancava la controparte sperimentale che ne stabilisse la validita’. Questa fu opera del fisico francese Jean-Baptiste Perrin, che nel 1908 inizio’ a studiare il fenomeno per mezzo del suo ultramicroscopio. Perrin non solo verifico’ le equazioni di Einstein ma riusci’ anche a stimare, primo nel mondo, le dimensioni delle molecole di acqua e il loro numero per unita’ di volume, ovvero a confermare definitivamente la teoria atomica della materia. Nel 1926, Perrin consegui’ per questo suo studio il premio Nobel per la Fisica.
        Nel suo Lavoro, pero’ Jean Perrin si era spinto ben oltre. Non solo aveva confermato la teoria atomica della materia, ma aveva anche scoperto che il comportamento dinamico della materia risultava essere di natura ben diversa da quella che la scienza newtoniana aveva portato a credere. Nella sua opera del 1913, Les Atomes, Perrin fece notare come il concetto di traiettoria o di velocita’ istantanea presente nella meccanica classica fosse completamente erroneo quando applicato nel mondo del microscopico.
        Se prendiamo ad esempio il movimento di un automobile che passa nel traffico di una città’, la traiettoria e la velocita’ del mezzo cambieranno piu’ o meno continuamente. Si potra’ rappresentare in un grafico il cammino seguito dalla macchina, la tangente in qualsiasi punto della curva tracciata dara’ la traiettoria nell’ istante t, e sara’ sempre possibile calcolare la velocita’ in quell’ istante t, o velocita’ istantanea. In effetti, prendendo un intervallo temporale sempre piu’ piccolo, le variazioni di velocita’ e di traiettoria saranno sempre piu’ piccole e si potra’ quindi conoscere punto per punto le grandezze dinamiche del corpo in movimento. I matematici diranno che in ogni punto la curva ammette una tangente ed e’ derivabile: questo garantisce la conoscenza delle grandezze traiettoria e velocita’. Ovvio: su questo si basa la dinamica della meccanica classica costruita da Galilei e Newton. Tanto ovvio quanto falso faceva notare invece Perrin, quando applicato a molti fenomeni naturali, come ad esempio il moto browniano. L’ esperienza, scriveva il fisico francese, ci dimostra che pur facendo diminuire l’intervallo di tempo, la velocita’ della particella varia continuamente in modo imprevedibile, senza mai tendere ad alcun valore limite. Pur scendendo di scala, queste variazioni rimangono ineliminabili. La curva della traiettoria non risulta derivabile, e’ impossibile conoscere la velocita’ o la direzione nell’ istante t. Ma questo strano mondo, aggiunge Perrin, esiste anche a livello macroscopico: prendete una linea costiera, la rappresentazione su un atlante ci dara’ sempre una curva continua, in cui e’ possibile tracciare una tangente, ma non cosi’ e’ il comportamento della costa reale. A qualsiasi scala vi saranno dettagli sempre piu’ minuti che ci impediranno di tracciare una tangente in un qualsiasi punto. Perrin quindi mostrava degli esempi del mondo reale in cui venivano seguiti i comportamenti dei “mostri matematici” scoperti in quegli anni: la curva di Koch presenta irregolarita’ a qualunque scala, e non e’ cosi’ derivabile in alcun punto.
        Nei primi anni del XX secolo esistevano quindi sia gli strumenti matematici che le osservazioni sperimentali necessarie alla costruzione di una nuova scienza, di una nuova geometria: la geometria delle strutture irregolari. Ma anche il lavoro di Perrin fu dimenticato.
        Scriveva Edgar Allan Poe: “cio’ che e’ nascosto puo’ essere trovato, purche’ si abbia abbastanza attenzione e diligenza; ma perche’ sia svelato cio’ che e’ sotto gli occhi di tutti e’ necessario un intelletto superiore”. Due anni prima che Perrin ricevesse il premio Nobel, in Polonia era nato Benoit B. Mandelbrot.

        A.3) Geometria frattale: Benoit B. Mandelbrot

        Benoit nacque a Varsavia nel 1924, da una famiglia di ebrei lituani. Madre dentista, padre grossista di prodotti di abbigliamento. All’ eta’ di 12 anni la famiglia Mandelbrojt si sposto’ a Parigi. Causa non secondaria fu l’atmosfera razzista che iniziava ad aleggiare in Europa, a Parigi inoltre gia’ era lo zio di Benoit, professore di matematica al Collège de France. La presenza dello zio fu certamente determinante nello sviluppare il suo interesse verso la matematica, comunque la presenza a Parigi non duro’ molto. Allo scoppio della guerra, la famiglia di Benoit dovette infatti ancora traslocare, unendosi al flusso dei profughi diretti verso zone piu’ sicure della Francia. Si fermarono nella Francia centrale, a Tulle. Mentre faceva l’apprendista presso un fabbricante di utensili, prosegui’ gli studi, sia pure in modo precario e frammentario. Alla fine della guerra, il ventenne Benoit pote’ riprendere gli studi di matematica iscrivendosi all’ Ecole Normale Supérieure di Parigi. La sua presenza presso la prestigiosa scuola, dove aveva anche studiato Jean Perrin, fu pero’ di pochi giorni. In Francia, infatti, in quegli anni stava trionfando la scuola di pensiero del gruppo di matematici che portava il fantomatico nome di “Nicolas Bourbaki”: la matematica doveva essere riscritta dalle sue fondamenta, esclusivamente in base a criteri logici. In questa costruzione non c’era posto ne’ per la geometria, ne’ per l’applicazione della matematica a fenomeni fisici reali. E la scuola di Bourbaki faceva da padrona all’ Ecole Normale di Parigi. Mandelbrot descive quei giorni simili ad un incubo: per lui la matematica era geometria, studio di forme, e doveva essere strumento potente di analisi del mondo fisico. E cosi’ si iscrisse al Politecnico di Parigi, la’ incontro’ il vecchio Julia che parlava dei suoi strani modelli matematici. Mandelbrot ne fu folgorato.
        Galilei per poter sviluppare il modello eliocentrico, si servi’ di uno strumento tecnico da poco creato, il canocchiale. Anche Mandelbrot per sviluppare i suoi modelli matematici e la sua visione del mondo utilizzo’ un nuovo strumento: il computer. Negli anni ‘50, Mandelbrot lascio’ la Francia per raggiungere il centro di ricerca dell’ IBM, Thomas J. Watson Research Center a Yorktown Heights, New York. Li’ trovo’ lo strumento ideale per i suoi studi. Se i primi riguardarono l’economia e la teoria dei giochi, presto lo studio del rumore nelle linee telefoniche lo condusse nel mondo dei modelli matematici infinitamente irregolari e dotati di omotetia. Mandelbrot si accorse che, nella totale imprevedibilita’ della comparsa degli errori, esistevano pero’ delle regolarita’. Era infatti possibile trovare un rapporto costante tra i periodi privi di errore e i periodi con errori: indipendentemente dal fatto che l’ intervallo di tempo considerato fosse di un secondo, di un minuto o di un ora. Cambiando la scala temporale il rapporto rimaneva costante. Nella mente geometrica di Mandelbrot tutto cio’ non era altro che la realizzazione in natura di uno dei mostri del XIX secolo: la polvere di Cantor.
        Mandelbrot stava creando una nuova geometria. La geometria classica, quella che viene a tutt’oggi studiata e applicata, e’ basata su linee e piani, cerchi e sfere, triangoli e parallelepipedi: una forte astrazione dalla realta’, basata sulla (e base della) tradizione platonico-pitagorica. Un’astrazione tanto forte da risultare sbagliata quando applicata alla complessita’. E il Mondo e’ complessita’. Le nuvole non sono sfere e le montagne non sono coni, dira’ Mandelbrot, e l’ irregolare non e’ un accidente che distorce le forme geometriche regolari, ma e’ l’essenza della cosa naturale. Un fulmine non si propaga in linea retta, ma in una complessa linea irregolare, ramificata. Questa non e’ la distorsione di una ipotetica linea retta, perche’, se prendete in considerazione la distribuzione degli zigzag, vi accorgerete che dentro questa complessita’ esiste una regolarita’ tutta nuova: l’ ordine dell’ auto-somiglianza, dell’ omotetia. Anche l’irriducibile moto browniano prende un aspetto semplice: un continuo zizagare di particelle, dove, pur scendendo sempre piu’ nel microscopico, l’ incremento di velocita’ e il cambio di direzione si ripresentano sempre uguali, omotetici, determinando il completo riempimento del piano. La traiettoria di una particella sottoposta al moto browniano presenta cosi’ le caratteristiche dei mostri del XIX secolo: dimensione uguale a due, per una lunghezza della traiettoria infinita e una superficie occupata nulla.
        Questo non era forse ancora chiaro in Mandelbrot negli anni ‘50, ma lo divenne senz’altro nel decennio successivo, quando cioe’ pubblico’ sulla prestigiosa rivista Science, nel 1967, l’ articolo How long is the coast of Britain? Statistical self-similarity and fractional dimension. In questo articolo, che segno’ l’inizio di quella che poi sara’ chiamata geometria frattale, Mandelbrot sostenne come ogni linea costiera possieda un perimetro che tenda all’ infinito, pur essendo l’area sottesa certamente finita. Queste linee costiere sono dotate di auto-somiglianza: il grado di irregolarita’ della costa, cambiando di scala (cioe’ prendendo riproduzioni della costa sempre piu’ dettagliate, con foto sempre piu’ ravvicinate) rimane essenzialmente immutato. Questo grado di irregolarita’ puo’ essere anche misurato, prendendo a prestito quel concetto di dimensione di Hausdorff-Besicovitch risalente al 1919, ora non piu’ curiosita’ matematica ma potente mezzo per analizzare la forma degli oggetti della natura: la dimensione frattale. E una linea costiera non e’ altro che la realizzazione nella natura del fiocco di neve di Koch.
        Nel 1982, dopo aver inventato la parola “frattale” scorrendo il vocabolario di latino del nipote, Mandelbrot pubblichera’ The fractal geometry of Nature. E’ questo il manifesto della geometria frattale, qui viene presentata la matematica su cui questa si basa e mostrati quali i campi di applicazione: quello della vita e del cosmo! Gli alberi da frutto e le conifere, le nubi e le montagne, gli alberi vascolari e bronchiali, le membrane cellulari, la distribuzione delle galassie in grande scala: tutte strutture che presentano le regole scoperte da Mandelbrot, un’ elevatissima irregolarita’, l’omotetia al cambiamento di scala e l’ inaspettato comportamento di perimetri e aeree (o volumi).

        Ho coniato il termine “frattale” nel 1975 dal vocabolo latino “fractus”, che descrive una pietra spaccata, frantumata e irregolare.

        B) Fisica del Caos

        B.1) Determinismo nella cultura occidentale

        Il re di Svezia, Oscar II, indisse, verso la fine dello scorso secolo, un premio per chi avesse trovato la soluzione del problema dei 3 corpi. La legge di Newton permette la completa descrizione di 2 corpi gravitanti, erano gia’ passati 2 secoli dalla pubblicazione dei “Principia” ma l’ estensione a 3 corpi era possibile solo in casi particolari: il matematico italiano Giuseppe Luigi Lagrange aveva dimostrato nel 1772 che 3 corpi di massa arbitraria si possono muovere mantenedo inalterata la loro posizione, e quindi trovarsi in una situazione completamente stabile, se essi sono disposti in linea retta oppure ai 3 vertici di un triangolo equilatero (situazione che, poi si scoprira’, esiste nel sistema solare, ad es. la Terra e le sue lune di polvere, Giove e 2 gruppi di asteroidi). Chi era in grado di trovare una soluzione generale? Il premio fu aggiudicato a Henri Poincaré. Ma la soluzione di Poincaré consistette nel dimostrare che la soluzione generale non esisteva. Poincaré ando’ avanti nei suoi studi fino a giungere all’ affermazione che i modelli dinamici risentono di un’estrema sensibilita’ alle condizioni iniziali (quello che oggi chiamiamo “effetto farfalla”). Nel 1912 il grande matematico francese moriva senza essere riuscito ad andare ulteriormente avanti: la complessita’ del problema sembrava fornire difficolta’ insormontabili. La visione di un Mondo deterministico continuo’ ad affermarsi: un Universo-orologio meccanico dove l’ ordine e la regolarita’ risultano un mero accidente. La visione della Fisica era gia’ stata generalizzata anche al mondo della vita. Gia’ il filosofo del XVII secolo, Hobbes, definendo la vita come movimento, concludeva che anche un automa poteva definirsi vivo; in questo secolo il filosofo-matematico Bertrand Russell affermava, nella sua “Storia della Filosofia Occidentale”, che e’ progresso nella scienza della vita quando si riesce “a diminuire l’ abisso tra l’ essere vivente e la macchina”; il Nobel J. Monod nel suo libro “Il caso e la necessita’” definira’ la vita come epifenomeno del caso. Tutto sembra risultare chiaro. Esiste un’ unica tendenza in natura: l’ entropia che e’ destinata ad aumentare. E’ allora inevitabile il cammino verso il disordine, il meno differenziato, il piu’ semplice, la disintegrazione: come un orologio meccanico destinato a perire per deterioramento delle sue parti metalliche.

        B.2) Nasce la scienza del caos

        Negli ultimi 2 decenni la visione del mondo sta pero’ totalmente cambiando. Quel mondo deterministico dove il principio lineare che lega causa ed effetto ci permetteva di determinare, almeno in linea di principio, con precisione il futuro o il passato di un fenomeno fisico risulta oggi per molti solamente “il risultato di una fisica idealizzata che si appoggiava su una matematica idealizzata” e che ha “sapientemente occultato le mille irregolarita’ e imprevedibilita’ dei sistemi reali” (G. Zanarini, “Finestre sulla complessita’, Ed. Scienza, Laboratorio dell’ Immaginario Scientifico, 1994, p. 24).
        Tutto inizio’ un giorno di dicembre dell’anno 1961. Edward Lorenz era un matematico che, causa la seconda guerra mondiale, si era trovato a lavorare nel campo della meteorologia. Erano gli anni in cui il calcolatore elettronico e i satelliti artificiali sembravano promettere la fine di ogni incertezza nelle previsioni del tempo. Ma Lorenz non la pensava cosi’. Racconta che, mentre il suo calcolatore fatto di valvole elettroniche e cavi elettrici, un Royal McBee (un qualcosa di molto meno potente di un Pentium attuale), faceva dei calcoli su dei modelli matematici di dinamica dei fluidi, lui si accorse che dall’ output del sistema stava uscendo qualcosa di strano. Aveva immesso i dati intermedi ottenuti precedentemente dalle stesse equazioni con cui stava lavorando da giorni, ma i risultati che stava ottenendo erano molto diversi da quelli ottenuti nei giorni precedenti. Il fatto di aver riportato i dati intermedi con la precisione alla 4° o 5° cifra decimale non aveva permesso un’ esatta riproduzione degli esperimenti precedenti. Piu’ i calcoli andavano avanti e piu’ i risultati differivano.
        Stava osservando un banale risultato di errore per troncamento numerico o il suo calcolatore non era affidabile? Lorenz non penso’ ne’ alla prima ipotesi, ne’ alla seconda, ma che i risultati che stava ottendendo dai suoi modelli dicessero qualcosa di molto piu’ profondo: era la riscoperta della estrema sensibilita’ alle condizioni iniziali dei sistemi dinamici. Lorenz non si fermo’ a questo ma ando’ piu’ avanti, dove Poincaré non era giunto. Riportando le soluzioni del sistema ridotto a 3 equazioni in uno spazio tridimensionale (il classico approccio allo spazio delle fasi) vide che i punti generati dal sistema di equazioni non si disperdevano a caso ma in una regione delimitata di spazio. Aveva ottenuto un sistema dove non era possibile la previsione esatta (ci sarebbe stato bisogno di un numero infinito di decimali) ma che conteneva al tempo stesso dell’ ordine. Il suo lavoro apparve su una rivista di metorologia nel 1964 e fu del tutto ignorato.
        Bisogna arrivare alla seconda meta’ degli anni ‘70 per trovare un giovane fisico, M.J. Feigenbaum, che, facendo prima dei conti su svariate equazioni matematiche mediante una piccola calcolatrice da tasca e poi, con un collegamento telefonico, con un computer dell’ esercito (lavorando per un mese, racconta, 23 ore al giorno e consumando un numerole incalcolabile di sigarette) consegui’ degli strani risultati. Egli si accorse che sostituendo i dati ottenuti dalle equazioni nelle equazioni stesse, quindi lavorando in modo ricorsivo, ovvero leggendo l’ equazione matematica in modo dinamico, otteneva sempre lo stesso andamento, indipendentemente dalle equazioni utilizzate (purche’ fossero equazioni con un solo massimo). I valori rimanevano fissi su un dato numero, poi si sdoppiavano, ciascun livello tornava a sdoppiarsi per poi giungere a variare in modo completamente disordinato o caotico. Dentro le aree caotiche esistevano pero’ degli intervalli in cui riappariva l’ andamento costante che ancora tornava a sdoppiarsi ripetutamente, originando un sistema auto-somigliante che mescolava caos e ordine un numero indefinito di volte. Erano nati i diagrammi di Feigenbaum. Riuscire a convincere una rivista scientifica a pubblicare questi dati fu pero’ un altro discorso. Mentre riceveva continue lettere di modifica, il giovane fisico non si dette per vinto e comincio’ a presentare in vari congressi i suoi risultati. Dopo qualche anno Feigenbaum non era piu’ solo e altri studiosi incomiciarono ad accettare i suoi risultati. Nel 1983 apparve su “Physica” l’ articolo di Feigenbaum: “Universal behaviour in nonlinear systems”. Erano gia’ gli anni in cui l’ articolo di Edward Lorenz veniva riscoperto e all’ autore conferito il Premio Nobel; da qualche anno era nata la Scienza del Caos, la scienza che studia i sistemi non lineari, caratterizzati dall’ essere sistemi aperti, irreversibili e non deterministici, tendenti all’ auto-organizzazione. Il biofisico italiano Mario Ageno, recentemente scomparso, dimostrera’ nel suo libro “Le origini della Irreversibilita’ (Bollati Boringhieri, 1992) che tutti i sistemi fisici sono aperti e irreversibili. Irreversibili per l’ineliminabile indeterminazione tra energia e tempo. Se i sistemi reali del mondo sono irreversibili, il tempo e’ una realta’ ( gia’ Belusov, chimico russo, aveva scoperto per primo, negli anni ‘50, fenomeni di auto-organizzazione in reazioni chimiche ma non era riuscito mai a pubblicare i risultati dei suoi studi, costantemente rifiutati perche’ giudicati assurdi, impossibili).
        Questo mondo non piu’ prevedibile ci riserva pero’ delle sorprese. Non piu’ regolato dalla tendenza al disordine ma, fin che c’e’ flusso di energia in un sistema (e quale sistema naturale e’ esente da questa condizione?), i componenti del sistema tendono all’ auto-organizzazione. Esiste una spinta spontanea del sistema verso la diminuizione dell’ entropia (non viene violato il II principio della termodinamica infatti la variazione dell’ energia libera di Gibbs risulta coerente con quella di una trasformazione spontanea). Viene a costruirsi un ordine dinamico, che mantiene pero’ la sua caratterisitica di non prevedibilita’. E nell’ auto-organizzazione dei sistemi dinamici lontani dall’ equilibrio, il fenomeno vita.
        Cosi’ come nei diagrammi di Feigenbaum dove nelle nubi di caos apparivano delle isole di ordine e questo ordine, al confine con il caos, presentava una omotetia interna, ovvero frattale, cosi’ nella vita, sistema dinamico lontano dall’ equilibrio ai confini con il caos (G. Casati “ Il Caos. Le leggi del disordine.”, Le Scienze S.p.a., 1991), troveremo una grande messe di sistemi dinamici sia caotici che frattali.
        La frequenza cardiaca di un individuo sano varia nel tempo con una dinamica caotica e non secondo un ritmo sinusale modulato dai sistemi omeostatici dell’ organismo, come si poteva ritenere fino a pochi anni fa. Ancor piu’, se noi osserviamo le variazioni del battito cardiaco su un elettrocardiogramma possiamo notare l’ esistenza di fluttuazioni simili in scale temporali diverse, ad esempio minuti oppure ore: un comportamento omotetico, ovvero frattale. Ancora, coltivando fette di ippocampo, l’ attivita’ neuronale che e’ possibile registrare risulta rappresentata da scariche di impulsi con un tipico comportamento caotico; facendo odorare ad un coniglio diverse sostanze e’ possibile registrare nei neuroni dell’ animale scariche di impulsi con una dinamica caotica, aventi attrattori strani (punti di attrazione dei sistemi dinamici caotici) diversi per i diversi odori somministrati (per una rassegna vedi: “Omeostasi, complessita’ e caos”, Bellavite P. e coll., Franco Angeli Ed., 1995).

C) Geometria frattale e patologia

        Scrivevamo piu’ sopra come la presenza del caos sia caratteristica dell’ individuo normale, non affetto da malattie. Forse allora non ci sorprendera’ l’affermazione che sempre piu’ stanno emergendo dati secondo i quali la perdita della dinamica caotica nelle strutture dell’ organismo si sovrappone con il concetto di malattia. In effetti, quella dinamica caotica, con distribuzione spazio- temporale di tipo frattale, del battito cardiaco a cui accennavamo tende a ridursi nella patologia cardiaca, quali lo scompenso cardiaco congestizio o nella coronaropatia. Viceversa, sull’ altro versante della dinamica, nella fibrillazione ventricolare si ha la produzione di eventi contrattili di tipo casuale, e non piu’ caotici. Possiamo ricordare anche come lo studio dell’ evoluzione temporale delle onde cerebrali rivelate in elettroencefalografia ha permesso il riconoscimento di una dinamica caotica con la presenza di un attrattore di dimensione elevata, in corso di crisi epilettica il valore dell’ attrattore si riduce a piu’ della meta’. Per questi dati e per altri ancora si rimanda all’ opera piu’ sopra citata (Omeostasi, complessita’ e caos, Bellavite e coll.).
        Come la dinamica caotica puo’ essere quantizzata con un valore numerico, la dimensione dell’ attrattore, cosi’ una struttura frattale puo’ essere identificata con un numero la dimensione frattale. Molti sono i concetti legati a questa definizione, e numerosi i metodi utilizzati per calcolarla. In questo Lavoro ne utilizzeremo due: la dimensione frattale come indice della irregolarita’ di una linea di frontiera (tanto piu’ alto il valore numerico, tanto piu’ irregolare e’ la figura in esame) e la dimensione frattale come indice della complessita’ della figura in esame (tanto piu’ “omogenea” l’ immagine in esame, e quindi tanto meno frattale e’ la figura, e tanto piu’ il valore si approssima al valore 2). Condizione essenziale di tutto questo nostro discorso e’ pero’ che la struttura in esame sia realmente frattale, dotata quindi di particolari proprieta’, quali la omotetia, sia pure di tipo statistico e limitata a determinati scale di ingrandimento. Questo non e’ pero’ un problema: le metodiche computerizzate utilizzate permettono, come vedremo piu’ avanti, il calcolo di una retta interpolante i valori estratti dall’ immagine in studio. La significativita’ statistica di tale retta e’ garanzia dell’ esistenza della struttura frattale.
        A questo punto possiamo focalizzare l’ attenzione al tema piu’ specifico di questa Tesi, a come cioe’ l’ applicazione della geometria frattale abbia portato recentemente a nuovi contributi nel campo della diagnostica differenziale, e quindi anche prognostica, in patologia. I primi lavori risalgono al 1990, un anno che non sembro’ molto felice per Mandelbrot, l’ inventore dei frattali.
        Come tutte le persone di grande ingegno che abbiano causato una rivoluzione del pensiero, Mandelbrot non ha mai avuto una vita facile. Anche se i suoi sforzi sono stati premiati con numerosi riconoscimenti di livello internazionale (National Academy of Sciences e Columbia University, tra gli altri) e con la cattedra di matematica presso la prestigiosa Harvard University, a tutt’ oggi molti matematici storcono la bocca quando sentono parlare di geometria frattale.         E’ di soli sette anni fa il violentissimo attacco alla geometria frattale da parte dei matematici americani comparso sulla rivista Science, la stessa che aveva presentato 23 anni prima il lavoro capostipite di Mandelbrot. “Tanto scrivere sui frattali che cosa aveva portato fino ad allora: giochi carini sul computer e una dannosissima distrazione per gli studenti di matematica, portati a credere che si possa fare matematica con le immagini?” La storia stava gia’ rispondendo: nello stesso anno comparve l’articolo di due patologi canadesi (MacAulay e Palcic), i quali riuscivano a fare diagnosi analizzando la forma delle lesioni pre-cancerose della cervice uterina seguendo i principi della geometria frattale. In pochi anni tali studi si sono moltiplicati, e sempre piu’ sono i campi della patologia dove la diagnosi e la prognosi sono supportate dall’analisi della dimensione frattale della lesione (1-19).
        Noi presentiamo i dati ottenuti con l’ analisi frattale in campi non ancora posti all’ attenzione, inerenti processi neoplastici nell’ uomo:

        - Il Basalioma, di tipo circoscritto, misto e infiltrativo

        - La Micosi Fungoide nella diagnostica differenziale con la Dermatite Cronica

        - Le Sindromi Mieloproliferative


        MATERIALE E METODI

        Tutto il materiale istologico fu ottenuto dagli archivi dell’ Istituto di Anatomia e Istologia Patologica dell’ Universita’ degli Studi di Siena. Questo fu studiato e validato dal personale medico del medesimo Istituto.

        1) Carcinoma a cellule basali

        In microscopia ottica, furono analizzati 147 campioni di carcinoma a cellule basali della pelle, appartenenti a differenti classi diagnostiche. Sezioni in paraffina, colorate con Ematossilina-Eosina, furono studiate da un esperto istopatologo e i casi furono cosi’ suddivisi nelle 3 differenti classi diagnostiche:
       
        - Carcinoma a cellule basali di tipo circoscritto. Tumori composti di grande isole di cellule basalioidi, aggregate in ammassi coesi tramite uno stroma fibrovascolare. I margini delle isole tumorali risultano convessi e la neoplasia appare crescere con un fronte di invasione regolare.

        - Carcinoma a cellule basali di tipo infiltrativo. Tumori che non presentano una massa coesiva centrale di isole di cellule basali, consistenti in isole oblunghe o nastriformi, ampiamente spaziate tra loro.

        - Carcinoma a cellule basali di tipo misto. Tumori che presentano ambedue gli aspetti sopra scritti.
       
        Furono ottenute sezioni di spessore di 5 micron e colorate con anticorpi monoclonali contro la citocheratina umana. Furono ottenuti i contorni delle isole neoplastiche (Quantimet, Zeiss) ed utilizzate per l’ analisi di immagine.

        2) Sindromi mielodisplastiche
       
        In microscopia ottica furono analizzate 119 biopsie di midollo osseo, ottenute da cresta iliaca di 119 soggetti. La diagnosi fu effettuata da un esperto istopatologo sulla base del quadro istologico e dei dati clinici, in accordo alla classificazione del Gruppo Franco-Americano-Britannico (FAB, 1982), con gli addenda dell’ OMS (Comitato per la Classificatione delle Malattie Neoplastiche dei Tessuti Linfoidi e Ematopoietici, 1997), risultando come qui di seguito riportato:

        - Anemia Refrattaria
       
        -Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti

        - Leucemia Mieloide Cronica

        - midollo osseo normale

        - midollo osseo iperplastico

        - Leucemia acuta

        I campioni, della misura di circa 1 cm di lunghezza, furono preparati con le procedure standard di fissazione, decalcificazione, disidratazione e di inclusione in paraffina. Le sezioni furono preparate con uno spessore di 5 micron, colorate con emattosilina-eosina e utilizzate per l’ analisi di immagine.

        3) Micosi Fungoide vs. Dermatite Cronica

        In microscopia elettronica, 30 campioni furono analizzati. La diagnosi fu effettuata da un esperto dermopatologo sulla base dell’ aspetto istologico e dei dati clinici. Furono collezionati 30 nuclei di linfociti T per ciascuno dei 15 campioni di micosi fungoide (lesioni precoci) e per ciascuno dei 15 campioni di dermatite cronica posti in esame. Dalle immagini, catturate tramite telecamera e depositate su floppy, fu ottenuto il contorno nucleare (image pro-plus software) e sottoposto ad analisi di immagine.

        Analisi di immagine. Calcolo della dimensione frattale.

        Metodica del “Box-counting”.
        Per i casi in esame relativi ai campioni di basalioma e ai campioni relativi alla micosi fungoide e alla dermatite cronica, l’ esame fu effettuato come di seguito.
        I contorni delle isole neoplastiche, ovvero dei nuclei linfocitari, furono ridimensionati ad una misura standard e ridotti allo spessore di 1 pixel (image pro-plus software). L’ analisi frattale fu effettuata con il metodo del box-counting tramite un software scritto dallo scrivente presso l’ Istituto di Anatomia e Istologia Patologica dell’ Universita’ degli Studi di Siena (Visual Basic 3.0), seguendo le indicazioni riportate in bibliografia (4). Il software fu validato con immagini ottenute al calcolatore, di dimensione frattale nota. Brevemente, ciascu immagine viene ricoperta da reticolati di quadrati in successione (lunghezza dei quadrati dai 4 ai 100 pixel) e il numero di quadrati in contatto con il contorno della figura viene contato. Viene ottenuto un grafico con il logaritmo dell’ inverso della lunghezza dei quadrati vs. il numero dei quadrati intersecanti la figura. La linea retta ottenuta con il metodo dei minimi quadrati permette di ottenere la conferma della frattalita’ della figura e il calcolo della sua inclinazione permette di ottenere la dimensione frattale dell’ immagine in esame (viene scelta la migliore linea retta di tutte le rette passanti per la parte centrale del grafico aventi da 30 a 100 punti). Il tutto equivale a qualche decina di migliaia di operazioni, queste, ottenute in automatico dal PC 486 utilizzato, e’ equivalso a 5 minuti di lavoro macchina per ogni campione analizzato.

        La dimensione frattale cosi’ ottenuta e’ quella di una figura monodimensionale che si ripiega in uno spazio bidimensionale, maggiore e’ il suo valore (compreso tra 1 e 2) e maggiore e’ l’ irregolarita’ della figura. Una figura infinitamente irregolare assumerebbe valore = 2, una figura costituita da un segmento di retta assumerebbe valore = 1.

        Metodica delle “regioni circolari concentriche”
        Per l’ analisi dei campioni bioptici di midollo osseo, il vetrino istologico viene posto sotto un microscopio ottico a 100 ingrandimenti. L’analisi frattale e’ stata effettuata seguendo la metodica delle regioni circolari concentriche come indicato in bibliografia (16), utilizzando un software scritto mediante le “macro” dell’ analizzatore di immagini KS 400 (Zeiss). Brevemente, 8 regioni circolari concentriche vengono sovrapposte sopra l’ immagine istologica, e in ciascuna regione viene misurata l’ area cellulare totale (area totale - l’ area occupata dai vacuoli di grasso), l’ area occupata dai nuclei cellulari, e, infine, il numero di cellule (nuclei). Tra la piu’ piccola regione e la piu’ grande (circa 1 mm quadrato) esiste un rapporto di circa 1:10 di grandezza. La dimensione frattale viene calcolata per ciascuno dei 3 parametri: l’ inclinazione della linea retta ottenuta dal grafico bilogaritmico avente in ascissa il raggio della regione circolare e in ordinata il corrisponednte parametro sopra calcolato rappresenta la dimensione frattale stessa. I 3 valori, molto simili, di dimensione frattale vengono mediati.         Da ciascuna biopsia vengono cosi’ studiate 3 differenti aree, e i risultati tra loro ancora mediati. La media finale e’ la dimensione frattale del campione in studio.
        La dimensione frattale cosi’ ottenuta e’ quella di una superficie bidimensionale ( il tessuto in esame meno l’area occupata dal grasso). Un valore = 2, in questo caso, corrisponde all’ assenza di frattalita’ (tessuto con distribuzione omogenea dei componenti cellulari). Tanto piu’ il valore si allontana dal valore 2, decrescendo, tanto piu’ e’ la frattalita’ del campione in esame. Si deve notare come un midollo normale presenti un valore di dimensione frattale prossimo a 1,67: questo e’ il valore consistente con un processo di aggregazione diffusione-limitato, un meccansimo molto potente utilizzato in natura nel campo della vita e del mondo inanimato. Nel nostro caso corrispondente alla diffusione delle citochine, sostanze regolanti la crescita e la differenziazione delle cellule emopoietiche e, quindi, la distribuzione spaziale del tessuto stesso.

        RISULTATI

        1) Carcinoma a cellule basali.

        I valori medi ottenuti dall’ analisi frattale sono risultati come di seguito:

        Basalioma Circoscritto                         Dimensione Frattale = 1.064 D.S. = 0.034
        Basalioma misto                                                 “                   1.150 D.S. = 0.046
        Basalioma infiltrativo                                           “                   1.220 D.S. = 0.091

        Applicando un’ analisi discriminante lineare (statistica lambda di Wilks), la matrice di confusione dei dati, ottenuta per valutare la capacita’ predittiva della dimensione frattale in relazione alla classificazione qualitativa costruita dall’ istopatologo, ha fornito i seguenti valori:

       

        Gruppo                        numero dei casi                 1                        2                        3
        B. Circoscritto                 60                                 51 (85%)         9 (15%)            0 (0%)
        B. Misto                         39                                 12 (31%)           21 (54%)         6 (16%)
        B. Infiltrativo                   48                                   3 (6%)             9 (19%)           36 (75%)

        L’analisi statistica ha dimostrato che nessun caso dei basaliomi di tipo circoscritto e’ stato posto nel gruppo di tipo infiltrativo. La percentuale di classificazione “corretta” e’ risultata = 74%, con una significativita’ p < 0.001.

        2) Sindromi mielodisplastiche

        Il calcolo della dimensione frattale ha mostrato i seguenti valori medi:
        ----------------------------------------------------------------------
        Caso                                                # dei casi)                 media (D.S.)
        Midollo osseo normale                    (10) D.F.         =         1.70 (0.07)
        Midollo osseo iperplastico               ( 6 ) D.F.         =         1.78 (0.07) p<0.01
        Anemia Refrattaria                           (29) D.F.         =         1.78 (0.09) p < 0.001
        Anemia Refrattaria con ecc. di blasti ( 5 )   D.F.       =         1.85 (0.04) p<0.01
        Leucemia Mieloide Cronica              ( 6 ) D.F.         =         1.92 (0.09) p<0.01
        Leucemia acuta                                 ( 9 ) D.F.        =         1.95 (0.05) p < 0.01
        ----------------------------------------------------------------

        All’ analisi della varianza, si riconoscono 4 gruppi:

        gruppo 1) midollo osseo normale: il valore e’ quello di un processo di crescita di aggregazione per diffusione

        gruppo 2) Il midollo osseo iperplastico e il gruppo con la sindrome mieloproliferativa meno aggressiva (anemia refrattaria), si distacca statisticamente dal precedente

        gruppo 3) Il gruppo con eccesso di blasti, mostra un incremento statisticamente significativo rispetto al precedente, la struttura frattale inizia a diminuire

        gruppo 4) Nella leucemia mieloide cronica, e nella leucemia acuta, i valori si incrementano ulteriormente, indicando la perdita completa della struttura frattale originaria (sovrapponibile al valore limite = 2). Il tessuto appare ormai omogeneo, senza differenziazione strutturale.

        3) Micosi Fungoide vs. Dermatite Cronica. Analisi della forma nucleare.

        L’analisi frattale ha mostrato i seguenti valori:

        Micosi Fungoide         (n=10)                 Dimensione Frattale = 1.20 (0.02)
        Dermatite cronica       (n=10)                                 “                 1.12 (0.01) p < 0.001

        Il test di Mann-Whitney dimostra la differenza tra i 2 gruppi statisticamente significativa.


        DISCUSSIONE

        Con Mandelbrot la forma, in antitesi al panorama scientifico di questi ultimi decenni, sempre piu’ riduzionista, torna prepotentemente a farsi presente. Di questo concetto, certamente olista, ora e’ possibile fare anche una misura: il grado di complessita’ o di irregolarita’, ovvero la misura della sua dimensione frattale. Gli oggetti della natura presentano omotetia, ma in modo differente a quello dei mostri del XIX secolo, deterministici; l’auto-somiglianza degli oggetti naturali e’ infatti di tipo statistico. In effetti, la geometria frattale non e’ altro che la geometria del Caos, quel ramo della fisica dove il determinismo della scienza galileiana si dissolve e scompare. La celebre farfalla del modello matematico di Edward Lorenz, risalente agli anni’60, primo oggetto matematico della fisica del caos, ha infatti una struttura frattale: ogni linea non e’ altro che un fascio di linee, e ciascuna di queste linee, a loro volta, e’ un ulteriore fascio di linee, e cosi’ all’ infinito. Piu’ precisamente: quando dalla regolarita’ si passa al caos, nella zona di frontiera si assiste alla comparsa di strutture complesse dotate di omotetia: cioe’ frattali.
        I risultati da noi ottenuti dimostrano come l’analisi frattale della forma di un oggetto istologico sia in grado di fornire informazioni utili per la diagnostica differenziale. nello studio dei tumori. L’ analisi frattale, effettuata con il metodo del “box-counting”, ha rivelato la capacita’ dell’ approccio nel distinguere le forme infiltrative o circoscritte del basalioma della pelle, fornendo un metodo oggettivo per analizzare questo tipo di tumore. Cosi’, a livello ultrastrutturale, l’ analisi frattale del contorno nucleare linfocitario ha permesso di distinguere tra le 2 classi: infiammatorie croniche e neoplastico (lesioni precoci). Il risultato e’ interessante visto che le analisi morfometriche di tipo Euclideo (“nuclear contour index”) o di biologia molecolare (riarrangiamento recettoriale, con il Southern blotting e la PCR) finora utilizzate si sono dimostrate poco sensibili ( 50 ÷ 85%). Infine, l’ analisi frattale effettuata per stabilire la struttura tissutale nelle sindromi mielodisplastiche, ha permesso di evidenziare come la normale struttura frattale, basata sulla crescita cellulare secondo un processo di aggregazione per diffusione, tende a diminuire nella patologia, fino a perdersi completamente nella neoplasia di massima malignita’ (leucemia acuta). Le differenze statisticamente significative hanno permesso l’ identificazione di 4 gruppi nell’ ambito della sindrome mielodisplastica, sovrapponibili ad alcuni dei gruppi classicamente considerati.

        CONCLUSIONE

        Si e’ creata una vera e propria frattura sociologica: dal mondo della prevedibilita’ e della macchina a quello della non prevedibilita’ dei fenomeni fisici e dell’ auto-organizzazione. Gli esseri viventi, sistemi aperti, irreversibili, lontani dall’ equilibrio, non possono essere piu’ assimilabili alle nostre macchine, reversibili e essenzialmente deterministiche. Per il Nobel Edelman, autore del “Darwinismo Neurale”, il cervello non e’ un computer, l’ essere vivente si forma continuamente, dallo zigote alla morte, senza seguire alcun programma genetico.
        Sbaglierebbe comunque chi vedesse nella scienza del Caos la fine della scienza o della matematica. Le navicelle spaziali vengono ora mosse seguendo la dinamica dei sistemi non lineari, caratterizzati dall’ estrema sensibilita’ delle condizioni iniziali; i Lavori di Edelman riaprono lo studio del cervello umano, della mente e della coscienza; la geometria frattale, la geometria del caos, permette miglioramenti nel campo della diagnosi e della prognosi del malato neoplastico o del paziente affetto da malattie degenerative. Lavori apparsi in letteratura nell’ ultimo decennio e i dati qui presentati dimostrano come l’ applicazione dell’ analisi frattale, metodologia che permette di studiare la forma e di poterne dare una valutazione quantitativa, sia in grado di fornire indici capaci di effettuare una valida diagnostica differenziale nello studio del paziente neoplastico.

        N.B. I dati qui presentati sono stati pubblicati dallo scrivente su riviste scientifiche o su Proceedings internazionali.


        BIBLIOGRAFIA
        (in ordine alfabetico)

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